劈"金"斩"疾" 遏制耐药 思福诺®是全球首个可以覆盖产金属β-内酰胺酶肠杆菌目细菌的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂,克服了既往β-内酰胺酶抑制剂复方制剂不能覆盖产金属β-内酰胺酶的问题 思福诺®是全球首个能够覆盖碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌全酶型的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂,具有广谱抑酶活性 北京2025年8月14日 /美通社/ -- 8月13日,辉瑞旗下新型抗菌药物思福诺®(注射用氨曲南阿维巴坦钠,以下简称"氨曲南/阿维巴坦")在上海多家医院开出全国首日处方。作为全球首个针对产金属β-内酰胺酶(MBL)细菌的、且覆盖碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌(CRE)全酶型的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂,思福诺®的上市标志着我国在应对多重耐药革兰阴性菌感染治疗领域迎来突破性进展,开创抗感染治疗迈向精准治疗新格局。 上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师毛青教授开出思福诺®全国首日处方 高博上海闸新中西医结合医院/上海力泉医院主任医师朱骏教授开出思福诺®全国首日处方 直击金属酶 填补产金属酶感染的治疗空白 抗菌药物耐药(AMR)是当今全球面临的最大健康威胁之一。2021年,全球因细菌耐药性相关死亡达471万人[1]。如果不采取有效措施,到2050年,每年因耐药性感染导致的死亡人数预计将达1000万[2]。在临床面临的诸多耐药菌中,最重要的是碳青霉烯耐药革兰阴性菌(CRGNB),尤其是近年迅速增加的碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌(CRE),因耐药机制复杂、治疗手段有限,为患者生命健康带来严重威胁。CHINET数据显示,我国近年来CRE检出率和耐药率呈上升趋势并始终保持高位。在2005年-2024年,肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从3.0%和2.9%上升到22.6%和23.4%,大肠埃希菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从1.1%和1.4%上升到2.0%和2.3%,总体耐药率呈现上升趋势[3]。 产金属β-内酰胺酶的碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌(MBL-CRE)在过去十年间在全球范围内的病例数显著攀升,且在亚洲报道的病例数高于其他地区[4]。产MBL的CRE感染的危险因素众多,主要包括既往定植、使用抗菌药物、入住ICU、侵入性操作等。MBL-CRE感染部位包含呼吸道、血液及腹腔等。CHINET数据显示:2023年我国MBL-CRE菌株在CRE菌株中占比高达39.3%[5]。产MBL的CRE感染死亡率相对其他感染更高,30天总体死亡率高达29.7%[6]。MBL-CRE是具有高死亡风险的急重症多重耐药超级细菌感染,可水解并导致几乎所有抗菌药无效。由于没有针对性药物,给临床治疗感染性疾病带来了严峻的挑战[7]。 上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师毛青教授表示,"产生碳青霉烯酶是肠杆菌目细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药最主要的机制。金属酶(MBL)是碳青霉烯酶的重要亚型,作为当前最难应对的耐药酶之一,它可水解几乎所有β-内酰胺类抗生素,耐药菌株突变速度非常快,而且常与其他耐药酶共同表达,导致传统治疗方案疗效极差,严重威胁患者生命。思福诺®的上市填补了我国针对MBL耐药菌临床治疗药物的空白,克服了国内现有酶抑制剂复方制剂不能覆盖MBL的问题,为临床提供了新的治疗选择,改善患者预后,为应对耐药菌感染带来新的希望。" 思福诺®由氨曲南(一种单环β-内酰胺类抗生素)和阿维巴坦(一种非β-内酰胺的β-内酰胺酶抑制剂)组合而成[8],[9]。MBL作为一类当前β-内酰胺酶抑制剂无法抑制的β-内酰胺酶,可水解几乎所有β-内酰胺类抗生素,但对氨曲南等单环类β-内酰胺抗生素无作用。然而,MBL常同时会与其他β-内酰胺酶表达,这些β-内酰胺酶会水解氨曲南,限制了氨曲南单药治疗的临床应用[10]。氨曲南与阿维巴坦的联合使用可恢复氨曲南对同时产MBL和其他β-内酰胺酶的细菌的抗菌活性,为多重耐药革兰阴性菌提供耐受性良好且有效的治疗方案[14]。 全酶型覆盖 为CRE感染治疗带来新突破 当前,多重耐药菌感染问题严重,已成为威胁全球公共卫生的"隐形瘟疫",受到各国重视。而CRE的持续扩散,尤其是MBL菌株的高占比,进一步加剧了耐药危机的严峻性。如果抗菌药物耐药性持续上升,即使轻微感染也可能会危及患者生命,严重感染则可能会无法治疗,许多常规医疗操作可能会因风险过高而无法实施,威胁患者生命安全。 高博上海闸新中西医结合医院/上海力泉医院主任医师朱骏教授表示:"由于革兰氏阴性菌对抗生素具有很强的耐药性,它们已成为全球最严重的公共卫生问题之一。在2024年,世界卫生组织(WHO)发布的细菌重点病原体清单中,CRE被认为是对公共卫生构成最严重威胁的抗生素耐药的细菌病原体之一,列入关键优先级名单[11]。为应对这一'超级细菌'带来的临床挑战,亟需针对性的药物。" 氨曲南和阿维巴坦的组合,可以覆盖CRE的ABCD全酶型。氨曲南与青霉素结合蛋白(PBP)结合后,可抑制细菌细胞壁肽聚糖合成,导致细菌细胞裂解和死亡。氨曲南对Ambler B类酶(金属β-内酰胺酶)稳定。阿维巴坦是非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂,与相应的水解酶形成共价结合物后起作用。阿维巴坦可抑制Ambler A类和C类β-内酰胺酶以及某些D类β-内酰胺酶,包括超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)和OXA-48碳青霉烯酶以及AmpC酶,阿维巴坦不会抑制B类酶,并且不能抑制许多D类酶[12]。 精准治疗,突破耐药困境 "思福诺®是全球首个能够覆盖CRE全酶型的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂。通过固定复方设计,思福诺®不仅能够覆盖KPC和OXA-48碳青霉烯酶,还有效针对产MBL细菌,在改善患者治疗结局的同时降低耐药发生风险。思福诺®的上市为临床提供了全新的治疗武器,有助于遏制这类超级细菌的进一步扩散。"朱骏教授表示。 "新型抗菌药物的临床可及,可以延缓耐药性的产生并最大化患者获益。"毛青教授强调,"对于耐药菌高流行区域及高危患者通过同步进行药敏与酶型鉴定,可以加速CRE诊断,准确识别病原体和耐药机制的基础上,早期精准抗菌治疗是降低死亡风险的有效干预措施,改善CRE感染患者预后。" 思福诺®于2025年6月获得国家药品监督管理局正式批准,用于治疗由革兰阴性菌引起的治疗药物选择有限或无替代治疗的成人复杂性腹腔内感染(cIAI),医院获得性肺炎(HAP),包括呼吸机相关性肺炎(VAP)。两项国际多中心III期临床试验REVISIT和ASSEMBLE用于支持思福诺®获批,试验评估了思福诺®在治疗因革兰阴性菌(包括产MBL的多重耐药菌)引起的严重感染中的疗效、安全性和耐受性。在治疗多重耐药革兰阴性菌(包括产MBL菌)引起的cIAI和HAP/VAP中,REVISIT试验组微生物应答率76%[13]。ASSEMBLE研究表明,氨曲南/阿维巴坦±甲硝唑治疗产金属酶革兰阴性菌感染的cIAI、HAP/VAP、复杂尿路感染(cUITI)或血流感染(BSI)患者,治愈访视(TOC)时的临床治愈率为41.7%,高于对照组接受最佳可用治疗(BAT)治疗的患者(临床治愈率0%),28天全因死亡率明显低于BAT治疗组(8.3% vs. 33.3%)[14]。国内外多个权威指南一致推荐氨曲南/阿维巴坦用于产MBL的CRE感染患者的治疗[15],[16],[17],[18],[19]。 目前思福诺®在北京、杭州、济南、长沙、成都等全国多地陆续上市,正加速惠及更多患者,满足临床治疗的迫切需求。 关于思福诺®(氨曲南/阿维巴坦) 思福诺®适用于治疗18岁及以上患者治疗药物选择有限或无替代治疗的下列感染: 复杂性腹腔内感染(cIAI)本品适用于与甲硝唑联合治疗由下列敏感革兰阴性菌引起的治疗药物选择有限或无替代治疗的复杂性腹腔内感染:大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、阴沟肠杆菌复合群、弗劳地枸橼酸杆菌复合群、粘质沙雷菌和奇异变形杆菌。 医院获得性肺炎(HAP),包括呼吸机相关性肺炎(VAP)本品适用于由下列敏感革兰阴性菌引起的治疗药物选择有限或无替代治疗的医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎:肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌复合群、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、产酸克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌、奇异变形杆菌、摩氏摩根菌。 这些具有多重耐药性的革兰阴性菌已被世界卫生组织列为重点优先病原体,包括耐碳青霉烯肠杆菌目细菌(包括产MBL-CRE)和嗜麦芽窄食单胞菌[20],[21]。 [1] Naghavi M, et al. Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. The Lancet. Published 2024 Sep 16. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01867-1 [2] O'Neill J. Review on Antimicrobial Resistance. Tackling Drug-Resistant Infections Globally (2016). https://amr-review.org/sites/default/files/160525_Final%20paper_with%20cover.pdf. Accessed September 9, 2024. [3] CHINET数据云. https://www.chinets.com/Data/GermYear [4] 第三十四届欧洲临床微生物学和传染病学会(ECCMID 2024) 【P1491】 [5] CHINET数据云. http://www.chinets.com/Data/GermYear 2023年全年细菌耐药监测结果 [6] Falcone M, etal. Clinical Infectious Diseases.2024 May 15;78(5):1111-1119. [7] lactamase inhibitors: an unattended global threat. Lancet Infect Dis. 2022 Jan;22(1):e28-e34. [8] Rossolini GM, Stone G, Kantecki M, et al. In vitro activity of aztreonam/avibactam against isolates of Enterobacterales collected globally from ATLAS in 2019. J Glob Antimicrob Resist. 2022;30:214–221. Rossolini GM, Stone G, Kantecki M, et al. In vitro activity of aztreonam/avibactam against isolates of Enterobacterales collected globally from ATLAS in 2019. J Glob Antimicrob Resist. 2022;30:214–221. [9] Cornely OA, Cisneros JM, Torre-Cisneros J, et al. Pharmacokinetics and safety of aztreonam/avibactam for the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: results from the REJUVENATE study. J Antimicrob Chemother. 2020;75(3):618–627. [10] Rossolini GM, Stone G, Kantecki M, et al. In vitro activity of aztreonam/avibactam against isolates of Enterobacterales collected globally from ATLAS in 2019. J Glob Antimicrob Resist. 2022;30:214–221 [11] WHO. WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed. 2024. https://www.who.int/news/item/17-05-2024-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed [12] 注射用氨曲南阿维巴坦钠说明书(2025年07月01日) [13] Carmeli Y, Cisneros JM, Paul M, et al. Aztreonam-avibactam versus meropenem for the treatment of serious infections caused by Gram-negative bacteria (REVISIT): a descriptive, multinational, open-label, phase 3, randomised trial. Lancet Infect Dis. 2025;25(2):218-230. doi:10.1016/S1473-3099(24)00499-7 [14] Daikos GL, et al. 34th European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases(ECCMID); Barcelona, Spain: 2024.2024. [15] SANFORD GUIDELINES热病. 2025.01.05. 09:46pm更新 [16] Hellenic Society for Infectious Diseases: 22 July 2024 [17] 中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识编写组, 中华医学杂志, 2021, [18] 《细菌药物敏感试验执行标准和典型报告解读》(第三版)2025年6月 [19] 中华血液学杂志2025年6月第46卷第6期 Chin J Hematol,June 2025,Vol. 46,No. 6 [20] Boyd SE, Livermore DM, Hooper DC, et al. Metallo-β-lactamases: Structure, function, epidemiology, treatment options, and the development pipeline. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(10):e00397-20. [21] World Health Organization. WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed. February 2017. Available at: https://www.who.int/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed. Last accessed April 2024.